《神秘海域3：德雷克的欺骗》全流程共分为22个章节，宝藏总数固定在100件，这个数量从光盘版到后续的合集重制版都没有调整过。宝藏收集与主线剧情完全独立，拿不到宝藏不会卡关，也不会影响过场演出或结局分支，纯粹属于奖杯清单里的附加内容。
主线讲述德雷克和苏利为追查弟兄会创始人弗朗西斯·德雷克留下的戒指线索，一路深入阿拉伯沙漠寻找失落的商队之城乌巴尔，途中同凯瑟琳·马洛与塔伦特带领的敌对势力多次交手，克洛伊与艾琳娜先后回归并在后半段承担关键突破口。困难以下难度通关主线大约需要8到10小时，若要全收集宝藏则会拉长到12小时以上，原因是部分场景需要反复绕到角落和高处平台才能触发拾取判定。
宝藏的分布并不均匀，追逐战和爬墙类章节里宝藏数量明显偏少，因为这类章节强制角色持续向前推进，没有多余岔路供停下翻找；村庄、遗迹这类允许自由走动的场景则宝藏密度明显更高，一处场景塞进四五件的情况并不少见。看到墙角的反光、地面裂纹或半埋的箱子，基本能判断附近藏着收集品。
难度选择不会改变宝藏的数量和位置，简单、普通、困难、毁灭四档差异体现在敌人的伤害与数量上，与收集要素没有关联，毁灭难度要在通关一次后才会解锁。奖杯清单里对宝藏收集设置了阶梯，达到25件、50件、75件、100件各对应一档独立奖杯，想拿满奖杯需要一次性收集齐100件，中途漏掉的部分可以通过章节重玩功能回头补齐。