大航海时代3的核心通关思路可以概括为一句话：开局选定一名主角后，先靠跑商攒出稳定资金，再用资金升级船队和港口关系，剧情推进则跟着主角自身的主线任务走。六名可选主角对应六条互不相同的故事线，但底层的贸易、探索、战斗系统完全共用，掌握好价格差机制之后，无论选谁上手速度都差不多。
游戏可选主角共有6名，分别来自葡萄牙、西班牙、荷兰等不同国籍背景，身份也从探险家、军人到寻找失踪亲人的女性角色各不相同。选定探险类角色的主线偏向发现新大陆和解锁地理知识，选军人背景的主角前期任务会更多牵扯地区冲突和护航战斗，跑商相关的支线在哪个角色手里都存在，只是触发顺序和地点不同。新手如果单纯想练熟贸易系统，选偏向探险或商人背景的主角更合适，战斗资源消耗小，能把更多资金投进货物周转。
跑商赚钱的关键在于价格差从何而来。每个港口的商品价格由当地的产量和消耗量共同决定，特产类商品本地价格低，运到不产该商品的港口就能卖出高价。买入之后当地库存会短期减少，价格随之上涨，过一段时间库存恢复，价格又慢慢回落。同一条航线不能无限次反复跑同样的商品，卖得太频繁差价会被磨平，需要换城市或者换货物品类来维持利润。
航线选择上要在货舱容量和航行速度之间做取舍。吨位大的商船货舱多，一次能装的货物种类和数量都更充裕，但转向慢、航速低，遇到风暴或者海盗追击时躲不开；小吨位的快船机动性好，适合刚开局资金紧张、只能带一两种货物往返近距离港口的阶段。资金宽裕之后再逐步换装大船，把跑商范围从近海扩展到跨洋航线，单次往返的利润会成倍提高，但前提是船员和补给要跟上，否则半路缺水缺粮同样会拖垮整趟航程。
除了买卖货物本身，往港口投资同样能拉高长期收入。往某个城市的产业或者设施里投钱，可以提升当地商品产量，间接压低进货价格，同时该港口对本国的友好度也会上升，友好度高的港口停靠费更低，交易税也会有折扣。这部分收益是慢慢累积的，不像一次买卖差价那样立刻见效，但长期跑同一片海域的话，这笔投入基本都能收回来。
战斗和探索系统同样会影响贸易收益。海上遭遇海盗或者敌对国家的军舰，货物被击沉或者被俘的风险随货值上升，护航武装和船员战斗力配置得越好，损耗率越低；发现新航线、新大陆或者水下遗迹，会一次性获得较大的资金和荣誉奖励，这类收益不能当成日常跑商的替代，更适合作为阶段性补充。把探索所得的资金投回稳定的贸易航线，比单纯依赖战斗收益更可靠。
资金分配上，新手阶段可以按大致比例安排：留出一部分现金应对突发的维修和补给，大部分资金滚动投入跑商差价，等资金规模扩大后再拿出一部分升级船体或者购买护航武装。剧情主线该做的任务照常推进，不需要为了多跑几趟商而刻意拖延主线进度，两者是并行关系，不是互相冲突的取舍。